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【原创】外显子组测序揭示中国人群中Leber先天黑矇的分子遗传机制

【原创】外显子组测序揭示中国人群中Leber先天黑矇的分子遗传机制

Leber先天黑矇(LCA,Leber congenital amaurosis,OMIM 204000)被认为是最严重的遗传性视网膜病变,该病的发病率在1/30000到1/81000之间,是导致儿童先天性双眼盲的主要疾病之一。目前已经收录的与LCA相关的基因有21个(RetNet,截至2015-1-10;最新有25个,截至2016-07-25)。作为一种遗传性视网膜疾病,LCA在基因型和临床表型上存在很大的遗传异质性,并且LCA各基因型都有其特定的临床表现规律,基因型和表型之间的相关性较强,因此了解不同类型的LCA的基因突变谱对于该类型的疾病诊断和治疗相当有价值。

近期,千年基因再次携手中山大学眼科中心张清炯教授课题组,借助外显子测序技术揭示了中国人群中Leber先天黑矇的分子遗传机制,相关研究结果刊登在Experimental Eye Research杂志上。

本研究在千年基因共完成了66位患者的全外显子组测序,采用Human All Exon Enrichment Kit V4进行外显子捕获,使用HiSeq 2000 101PE测序平台进行测序,测序深度为125×。对于检测出的变异,通过Sanger测序法进行验证。同时整合前期的数据(合计共159位先证者)进行生物信息学分析。           

结果发现:在42位先证者的18个基因中有57个可能相关的变异(其中42个是新发现的变异)。其中有10个基因已证实与LCA相关,还有8个基因与其他类型的视网膜营养不良相关。159位中国先证者的整合分析鉴定了视网膜营养不良相关基因的突变谱和突变频率。56.6%(90/159)的先证者携带有118个可能致病的突变。47.8%的先证者中发现有13个与LCA相关的基因发生了突变。8.8%的先证者中有9个与其他形式的视网膜营养不良有关的基因发生了突变(图 1)。

 

图 1 A. 159位LCA先证者的基因突变情况

图1 B. 全外显子测序和Sanger测序法的检出率比较

        整合分析过程中,作者也比较了通过全集因组测序和Sanger测序法检测出的基因变异之间的差别( 2)。

图 2 A. 108位进行全外显子组测序的LCA先证者的基因突变情况

图2 B. 51位进行Sanger测序的LCA先证者的基因突变情况


       该研究,整合了全外显子组测序的数据和Sanger测序法的结果,阐释了中国人群中LCA以及其他类型的视网膜营养不良的基因突变谱。该研究为LCA等疾病分子诊断、遗传咨询以及基因治疗奠定基础。


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